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新冠病毒防治科研攻关成果 新冠病毒防治科研攻关成果

抗新型冠状病毒感染肺炎的多肽融合抑制剂

  • 洪文晶
  • 发布时间:2020-05-08 17:43:06
  • 浏览量:86
洪文晶+新型冠状病毒多肽新药概念图

洪文晶+新型冠状病毒多肽新药概念图

洪文晶团队+ST-incofutide多肽化合物及首批制备11个多肽分子样品

洪文晶团队+ST-incofutide多肽化合物及首批制备11个多肽分子样品

洪文晶团队+抗新型病毒多肽融合抑制剂分子稳定性试验(37℃)

洪文晶团队+抗新型病毒多肽融合抑制剂分子稳定性试验(37℃)

洪文晶团队+ST-incofutide多肽分子与新冠病毒S蛋白结合力测试结果

洪文晶团队+ST-incofutide多肽分子与新冠病毒S蛋白结合力测试结果

洪文晶团队+研发平台纯化间和放大制备的ST-incofutide多肽样品

洪文晶团队+研发平台纯化间和放大制备的ST-incofutide多肽样品

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新型冠状病毒感染的肺炎是一种急性感染性肺炎,其病原体是一种先前未在人类中发现的新型冠状病毒。冠状病毒是携带有单组RNA的一系列病毒,通过病毒表面的S蛋白结合在人类细胞表面的ACE2受体,进行病毒与细胞的融合将病毒RNA释放进入人体细胞。冠状病毒表面的S蛋白包含S1和S2两个亚型结构,S1直接与ACE2结合,S2是连接S1与病毒的结构。大量针对S1靶点的研究发现,病毒的S1结构是一个非常容易发生变异的位点,而S2结构在融合过程中形成了高度保守的疏水沟状构型。因此,发现与设计可以在S2蛋白结合的多肽是研发新型病毒融合抑制剂的关键。


图1. 新型冠状病毒多肽新药概念图

厦门大学胜泽泰多肽药物研发平台(以下简称研发平台)的合作方Reymond教授利用自主研发的Chemical Space药物设计技术,针对新型冠状病毒结构先后发现与设计出19个新型多肽分子ST-incofutide,发现具有alpha螺旋的多肽分子完美地镶嵌在S2蛋白的HR1疏水结构中,预计该稳定结构可使病毒在融合时所需的S2蛋白构像结构无法形成,从而抑制S蛋白的活性及破坏病毒的融合。ST-incofutide抗病毒多肽抑制剂分子包含30多个氨基酸,普遍长于目前上市的多肽药物,同时由于非天然氨基酸和环化策略的引入,导致分子在合成方面存在较大挑战。研发平台(国内仅有的几家可将30多个氨基酸的多肽药物快速工业化生产的研发机构)充分发挥已有的连续微波多肽固相合成工艺技术和多通道固相合成技术,在短时间完成60-70步化学反应,后经重结晶、制备级反相液相色谱、超低温冻干等工艺制备出11个多肽分子样品。经检测,多肽分子样品纯度高、杂质含量低,并在37℃稳定性研究试验中具有较强稳定性。


图2. ST-incofutide多肽化合物及首批制备11个多肽分子样品


图3. 抗新型病毒多肽融合抑制剂分子稳定性试验(37℃)

为验证抗病毒活性,研发平台与厦门大学药学院刘文教授合作,对样品进行了新冠病毒S蛋白的结合力试验,发现其中4个候选药物化合物具有非常强的S蛋白结合能力;同时,由合作单位P3实验室进行的活病毒检测初步试验结果表明,其中一个候选药物化合物在活体新冠病毒具有较强的抗病毒活性。根据新药研发进程,获得候选药物化合物后还将经过体外药效、毒理、动物体内药效试验和药物代谢动力学试验,这对样品的需求量和质量要求均有较大提升。研发平台根据后续试验需要,现已开始进行样品的放大合成工作,并同时进行大规模生产所需要的GMP场地申请,为潜在实际使用做好技术储备。


图4. ST-incofutide多肽分子与新冠病毒S蛋白结合力测试结果

    

图5.研发平台纯化间和放大制备的ST-incofutide多肽样品


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洪文晶团队+研发平台纯化间和放大制备的ST-incofutide多肽样品

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